Қышқыл рН жағдайында DU145 қуық асты безі ісік клеткаларының тыныс алу қызметін зерттеу / Изучение дыхательной деятельности клеток рака простаты DU145 в условиях кислой рН
Ключевые слова:
қуық асты без ісігі, митохондриялық тыныс алу, тотығу фосфорлану, ісіктің қышқылдық микроортасы, сукцинат, рак простаты, митохондриальное дыхание, окислительное фосфорилирование, кислотная микросреда опухоли, сукцинат.Аннотация
Қышқыл рН көптеген клеткалар үшін, соның ішінде қатерлі ісіктер үшін де улы болып келеді. Алайда, егер, ісіктер сәтті түрде олардың жағдайына бейімделіп, оларды өздерінің клеткалық белсенділігі үшін пайдаланса, бұлолардың дәрілік препараттарға тұрақтылығын арттырады және одан әрі басқыншылық жағдайына әкеледі. Сондықтан, ісіктердің рН басқару мен протон-сезімтал жүйесінің блокадасын тежеу, препараттардың тиімділігін арттырып қана қоймай,сондай-ақ метастазданудың алдын алуда маңызды болып табылады. Ісіктерді зерттеудегі соңғы жетістіктер, ісікті микроортасының ісіктердің метаболикалық қайта бағдарламалануындағы үлесін тапты. Қуық асты без ісіктері өздерінің жоғары тотығу фосфорлануын ұстап тұру үшін өздерінің метаболизмін қайта реттей алады, сөйтіп қолайлы ісікті микроортасына ықпал етеді. Бұл жұмыс DU145 қуық асты безі ісігі клеткаларының тыныс алу қызметін ісікті микроортаны имитациялайтын қышқыл рН жағдайында зерттеуге бағытталған. DU145 қуық асты без ісік клеткаларының және басқа да клеткалардың тыныс алуы мен тотығу фосфорлану қабілеттері жоғары кеңейтілімдегі респирометрия арқылы зерттелінді. Маңызды қорытынды, рН 6,8 ортада қуық асты без ісігі клеткалары клеткадан тыс сұйықтықтағы сукцинатты, цитратты және басқа да үшкарбондық қышқылдарының цикліндегі (ҮҚЦ) аралық өнімдерін тұтынуға қабілетті болды, ал физиологиялық рН 7,4 жағдайы осы процесс үшін қолайлы емес болып шықты. Бұл процесс ісікке қарсы терапия үшін жаңа мақсаттарды қамтамасыз етеді және гликолитиклық емес ісіктерді анықтау үшін, визуализацияға негізделген диагностикалау үшін пайдаланылу мүмкіндігі бар. Кислый рН является токсичным для многих клеток, включая опухоли. Однако, если опухоли успешно приспособились к их условию и используют его для своей собственной клеточной активации, это увеличивает устойчивость к лекарству и приводит к более агрессивному поведению. Поэтому, управление pH опухоли и ингибирование блокады протон чувствительной системы важны не только в повышении эффективности препарата, но и в предотвращении метастазирования. Недавние достижения в исследовании рака выявили значительный вклад опухолевой микроокружения к метаболическому перепрограммирования опухолей. Раковые клетки простаты перестраивают свой метаболизм, так, что они поддерживают свое повышенное окислительное фосфорилирование (OxPhos) и способствовуют благоприятному микроокружения опухоли. Эта работа направлена на изучение дыхательной деятельности DU145 раковых клеток простаты при кислой рН, имитирующий условия охухолевого микроокружения. Дыхательные и окислительно-фосфорилирующие способности DU145 раковых клеток простаты и других клеток были изучены с высоким разрешающей способности респирометрии. Важный вывод, что раковые клетки простаты в среде при pH 6.8 способны к потреблению промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот (ЦТК), таких как сукцинат, цитрат и других, доступные во внеклеточной жидкости, в то время как при физиологическом рН 7,4 не был благоприятным для этого процесса. Этот процесс может дать новые цели для противораковой терапии и имеет потенциал, в диагностики основанной на изображений,чтобы идентифицировать не гликолитические опухоли.Библиографические ссылки
1 Kato Y., Ozawa S., Miyamoto C., Maehata Y., Suzuki A., Maeda T., Baba Y.Acidic extracellular microenvironment and cancer // Cancer Cell International. – 2013. – Vol.13. –№1 (89). – P. doi: 10.1186/1475-2867-13-89.
2 Nishisho T., Hata K., Nakanishi M., Morita Y., Sun-Wada G.H., Wada Y., Yasui N.,Yoneda T: The a3 isoform vacuolar type H+-ATPase promotes distantmetastasis in the mouse B16 melanoma cells // Mol Cancer Res.–2011. – Vol.9. –№7. – P. 845–855.
3Lamonte G., et al. Acidosis induces reprogramming of cellular metabolism to mitigate oxidative stress // Cancer Metab. – 2013. – Vol.1. – №1. – P. 23.
4Riemann A., et al. Acidic environment leads to ROS-induced MAPK signaling in cancer cells // PLoS One. – 2011. – Vol. 6. – №7. – P. e22445.
5 Martinez-Outschoorn U.E., SotgiaF., LisantiM.P. Power surge: supporting cells "fuel" cancer cell mitochondria // Cell Metab. – 2012. – Vol. 15. – №1. – P. 4-5.
6 Whitaker-Menezes D., et al. Hyperactivation of oxidative mitochondrial metabolism in epithelial cancer cells in situ: visualizing the therapeutic effects of metformin in tumor tissue // Cell Cycle. – 2011. – Vol.10. – №23. – P. 4047-4064.
7 Hems R.,. StubbsM.,. KrebsH.A. Restricted permeability of rat liver for glutamate and succinate // Biochem J. – 1968. – Vol. 107. – №6. – P. 807-815.
8 Clerc P., PolsterB.M. Investigation of mitochondrial dysfunction by sequential microplate-based respiration measurements from intact and permeabilized neurons // PLoS One. – 2012. – Vol. 7. – №4. – P. e34465.
9 Spencer T.L. The transport and oxidation of succinate by Ehrlich ascites-tumour cells // Biochem J. – 1976. – Vol. 160. – №1. – P. 121-123.
10 Guder W.G., Wirthensohn G. Renal turnover of substrates. In Renal Transport of Organic Substances. – Berlin:Springer-Verlag, 1981. – P.66-77
11 Sadagopan N., et al. Circulating succinate is elevated in rodent models of hypertension and metabolic disease // Am J Hypertens. – 2007. – Vol. 20. – №11. – P.1209-1215.
12Hems D.A., BrosnanJ.T. Effects of ischaemia on content of metabolites in rat liver and kidney in vivo // Biochem J. – 1970. – Vol. 120. – №1. – P.105-111.
13 Gibala M.J., et al. Tricarboxylic acid cycle intermediate pool size and estimated cycle flux in human muscle during exercise // Am J Physiol. – 1998. – Vol. 275. – №2 (1). – P.235-242.
14 Lewis G.D., et al. Metabolic signatures of exercise in human plasma // Sci Transl Med. – 2010. – Vol. 2. – №33. – P. 33-37.
15 Brennan J.P., et al. FCCP is cardioprotective at concentrations that cause mitochondrial oxidation without detectable depolarisation // Cardiovasc Res. – 2006. – Vol. 72. – №2. – P. 322-330.
16 Lan A., Lagadic-Gossmann D., Lemaire C., Brenner C., Jan G. Acidicextracellular pH shifts colorectal cancer cell death from apoptosis tonecrosis upon exposure to propionate and acetate, major end-productsof the human probiotic propionibacteria // Apoptosis. – 2007, – Vol. 12. –№3. – P. 573–591.
2 Nishisho T., Hata K., Nakanishi M., Morita Y., Sun-Wada G.H., Wada Y., Yasui N.,Yoneda T: The a3 isoform vacuolar type H+-ATPase promotes distantmetastasis in the mouse B16 melanoma cells // Mol Cancer Res.–2011. – Vol.9. –№7. – P. 845–855.
3Lamonte G., et al. Acidosis induces reprogramming of cellular metabolism to mitigate oxidative stress // Cancer Metab. – 2013. – Vol.1. – №1. – P. 23.
4Riemann A., et al. Acidic environment leads to ROS-induced MAPK signaling in cancer cells // PLoS One. – 2011. – Vol. 6. – №7. – P. e22445.
5 Martinez-Outschoorn U.E., SotgiaF., LisantiM.P. Power surge: supporting cells "fuel" cancer cell mitochondria // Cell Metab. – 2012. – Vol. 15. – №1. – P. 4-5.
6 Whitaker-Menezes D., et al. Hyperactivation of oxidative mitochondrial metabolism in epithelial cancer cells in situ: visualizing the therapeutic effects of metformin in tumor tissue // Cell Cycle. – 2011. – Vol.10. – №23. – P. 4047-4064.
7 Hems R.,. StubbsM.,. KrebsH.A. Restricted permeability of rat liver for glutamate and succinate // Biochem J. – 1968. – Vol. 107. – №6. – P. 807-815.
8 Clerc P., PolsterB.M. Investigation of mitochondrial dysfunction by sequential microplate-based respiration measurements from intact and permeabilized neurons // PLoS One. – 2012. – Vol. 7. – №4. – P. e34465.
9 Spencer T.L. The transport and oxidation of succinate by Ehrlich ascites-tumour cells // Biochem J. – 1976. – Vol. 160. – №1. – P. 121-123.
10 Guder W.G., Wirthensohn G. Renal turnover of substrates. In Renal Transport of Organic Substances. – Berlin:Springer-Verlag, 1981. – P.66-77
11 Sadagopan N., et al. Circulating succinate is elevated in rodent models of hypertension and metabolic disease // Am J Hypertens. – 2007. – Vol. 20. – №11. – P.1209-1215.
12Hems D.A., BrosnanJ.T. Effects of ischaemia on content of metabolites in rat liver and kidney in vivo // Biochem J. – 1970. – Vol. 120. – №1. – P.105-111.
13 Gibala M.J., et al. Tricarboxylic acid cycle intermediate pool size and estimated cycle flux in human muscle during exercise // Am J Physiol. – 1998. – Vol. 275. – №2 (1). – P.235-242.
14 Lewis G.D., et al. Metabolic signatures of exercise in human plasma // Sci Transl Med. – 2010. – Vol. 2. – №33. – P. 33-37.
15 Brennan J.P., et al. FCCP is cardioprotective at concentrations that cause mitochondrial oxidation without detectable depolarisation // Cardiovasc Res. – 2006. – Vol. 72. – №2. – P. 322-330.
16 Lan A., Lagadic-Gossmann D., Lemaire C., Brenner C., Jan G. Acidicextracellular pH shifts colorectal cancer cell death from apoptosis tonecrosis upon exposure to propionate and acetate, major end-productsof the human probiotic propionibacteria // Apoptosis. – 2007, – Vol. 12. –№3. – P. 573–591.
Загрузки
Выпуск
Раздел
ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ
